เรื่องย่อ เมื่อ 6 ปีก่อน (ปี ค.ศ. 2000) เครื่องเฮลิคอปเตอร์ของหน่วยรบพิเศษจากกองทัพสหรัฐ ที่กำลังเข้าแทรกแซงสงครามกลางเมืองใน Penamstan ได้ตกลงมาจากฟ้าส่งผลให้หน่วย Mad dogs รุดหน้าเข้าช่วยเหลือแม้จะเป็นการขัดคำสั่งของผู้บังคับบัญชาก็ตาม แต่เมื่อไปถึงหน่วยรบพิเศษนั้นกลับเสียชีวิตหมดแล้ว และ Jason ผู้เป็นหัวหน้าหน่วย Mad dogs ก็ต้องนำพาทีมของตัวเองหนีตายออกมาจากจุดที่เครื่องตกอย่างไรก็ตามสิ่งที่พวก Jason ได้พบเจอจากที่นั่นก็คือ ร่างอันไร้วิญญาณของหน่วยพิเศษ ที่กลับมาเคลื่อนไหวอย่างประหลาดอีกครั้ง ในปัจจุบัน (ปี ค.ศ. 2006) ทำเนียบขาวได้ถูกใครบางคนล้วงเอาไฟล์ข้อมูลลับสุดยอดไป ส่งผลให้มีการเรียกเจ้าหน้าที่พิเศษจำนวน 4 คน ที่มี Leon S. Kennedy กับ Jason ผู้เป็นวีรบุรุษจากสงครามใน Penamstan มาร่วมกันสืบสวนหาสาเหตุของคดีนี้ แต่เมื่อพวกเขามารวมตัวกันอยู่ดีๆก็เกิดไฟดับขึ้นที่ทำเนียบขาว และยังมีฝูงซอมบี้ปริศนาบุกมาด้วย ซึ่งพวกเขาก็ได้ร่วมมือกับหน่วย SWAT กำจัดซอมบี้เหล่านั้นและหลังจากนั้นพวกเขาก็สืบจนรู้ว่าไฟล์ที่ถูกล้วงไปเกี่ยวข้องกับการวิจัยสิ่งมีชีวิตที่เซี่ยงไฮ้ จึงร่วมกันเดินทางไปที่นั่นเพื่อหาเบาะแส แต่ระหว่างที่พวกเขากำลังเดินทางด้วยเรือดำน้ำรุ่นใหม่ ก็ถูก B.O.W ประเภทหนูเข้าทำร้ายจนตกอยู่ในสถานการคับขัน อีกด้านหนึ่ง Claire ที่ในตอนนี้เป็นเจ้าหน้าที่ของ Terra Save ก็ได้เข้าช่วยเหลือผู้อพยพใน Penamstan และได้พบกับภาพวาดประหลาดของเด็กหนุ่มที่พูดไม่ได้ ซึ่งภาพวาดภาพนี้ดูราวกับว่าเป็นภาพของผู้ติดเชื้อจน Claire รู้สึกติดใจเริ่มสืบสวนด้วยตัวเอง แล้วพบเข้ากับการทดลองอันน่าสยดสยองที่เกิดขึ้นในสงครามกลางเมืองและยิ่ง Leon กับ Claire ได้เข้าใกล้กับความจริงของคดีนี้มากเท่าไหร่ ก็ยิ่งรู้ถึงความน่าสะพรึง ที่จะส่งผลให้ความสงบสุขต้องจบสิ้นลง